贝融生物/花瓣生物发表琼脂糖凝胶综述

我们在过往的多篇文章中介绍了琼脂糖凝胶作为注射剂的种种特性，各位读者可以参考下面的文章，学而时习之，深入理解琼脂糖的特性：

近年来，天然多糖类生物材料因其优异的生物相容性与可调控的物理特性成为研究热点。近日，Herostem Lab汇融实验室旗下BETAGENE Genetic贝融生物、PetalRegen花瓣生物在《Journal of Cosmetic Dermatology》皮肤美容期刊发表了题为《The Application Prospects of Agarose as a Novel Skin Filler: A Narrative Review》的最新综述。

本篇研究综合了涵盖琼脂糖基可注射皮肤填充剂配方、流变学表征、前临床生物相容性及早期临床疗效等多维度的证据。文献检索在 PubMed、Web of Science 和 Google Scholar 中进行，并辅以主要的中文数据库（如知网（CNKI）、万方数据以及国家药监局（NMPA）官方公开信息），以全面收集英文和中文的文献记录（检索时限截至2026年2月28日）。检索词包括“琼脂糖”、“皮肤填充剂”、“可注射”、“水凝胶”、“美容”、“流变学”、“可注射性”、“生物相容性”和“临床疗效”，并结合了对照材料（“透明质酸/玻尿酸 (HA)”、“钙羟基磷灰石 (CaHA)”、“胶原蛋白”、“聚左旋乳酸/童颜针 (PLLA)”）。

此外，在可获取的前提下，还对公开可查的监管政策和产品评估资料进行了补充筛选。符合纳入标准的文献记录包括评估以下内容的体外（in vitro）、体内（in vivo）及临床研究：(i) 用于软组织容量填充的琼脂糖基可注射凝胶配方；(ii) 与临床操作或组织支撑相关的物理化学特性；(iii) 临床有效性或安全性结果。排除标准包括：非相关适应症、缺乏可分析数据的非一手资料，以及方法学描述不充分的报告。鉴于各文献在制剂配方、测试条件、适应症及终点指标上存在显著的异质性，本研究对证据进行了定性总结，并按主题逻辑进行编排（材料特性 → 流变学 → 生物相容性 → 临床应用）；在解读过程中，重点关注了对照材料、随访时间、疗效评估工具、不良事件报告以及相关局限性。

我们这项研究全面系统地梳理了琼脂糖（Aga）作为新型皮肤填充剂的物理化学基础、流变学特征、工程改性进展、体内降解机制以及临床安全有效性数据。本文的研究人员对本研究工作做出了同等贡献。

从化学结构上看，琼脂糖是由 1,3-β-D-吡喃半乳糖 和 1,4-3,6-内醚-α-L-吡喃半乳糖交替连接而成的线性多糖链（如下图所示）。

琼脂糖在不同条件下表现出可调控的物理特性。通过调节溶液浓度和交联度，可以调制琼脂糖水凝胶的弹性和黏性，从而满足多样化的容量填充需求。加热至 90°C 以上时，琼脂糖会溶解于水中；而当冷却至 35°C - 45°C 时，它会通过双螺旋自组装形成三维水凝胶网络，这一过程充分体现了其热逆转凝胶化行为。凝胶强度与浓度呈正相关：低浓度（1%–3.5%）可形成柔软、透明的凝胶，适用于可注射填充剂；而高浓度则能形成坚固、稳定的凝胶，适用于植入物型填充剂。此外，化学或物理交联策略可以进一步增强琼脂糖水凝胶的稳定性并延长其降解时效。

我们测试了灭菌后的琼脂糖凝胶在 25°C 和 1 Hz 条件下的流变性质，其特性如下：

• 低剪切应变阶段（Viscoelastic Plateau）：凝胶呈现明显的弹性响应（G' ＜G''）。在剪切应变 γ≈0.02845处，储能模量 G' 为 2719.6Pa，而损耗模量 G'' 仅为 344.7 Pa。这表明该浓度的琼脂糖凝胶在静态下具有极高的刚性与抗压支撑力，不易发生形变或移位。

• 高剪切应变阶段（Yielding Regime）：随着剪切应变持续增大，当 γ≈0.135 附近时，G' 出现断崖式下跌，而 G'' 相对上升并发生交叉，材料向耗散性的屈服流体转变。这一“剪切稀化”特性解释了其临床可行性：在受到高剪切力（如推注或面部肌肉强烈挤压）时，凝胶网络暂时解离以便于输送与微调；而在外力撤除后，弹性平台迅速恢复，兼顾了高支撑力与面部动态的顺应性。

这些结果记录了琼脂糖在所述条件下的应变依赖性结构响应。由于测试参数和样品制备程序的差异，相同浓度的琼脂糖配方在黏弹性上可能会表现出相当大的差异性。琼脂糖的流变学对制备和加工过程十分敏感，包括加热参数、混合过程中的剪切力以及灭菌条件；因此，测试条件的标准化报告以及面向质量控制的流变学表征，对于不同配方之间的转化可比性具有重要意义。

除了调节浓度外，据报道，将琼脂糖与其他生物材料进行共交联或共混可以增强机械支撑（点击阅读：汇融全家桶 2：琼脂糖羟基磷灰石凝胶），同时引入额外的功能性，包括抗菌活性、抗氧化和促进伤口愈合的潜力。最后，对流变学的解读应当结合配方依赖性属性（如吸水率和凝胶内聚力），因为即使具有相似 G' 和 G'' 值的材料，仍可能表现出不同的操作特性和临床表现。

1. 羧基化与生物交联化学

   针对琼脂糖缺乏天然羧基的特点，科学家通过选择性氧化将其伯醇转化为羧基（-COOH），从而引入活性反应位点，用于偶联特定的生物活性肽（如细胞粘附基序）。此外，利用点击化学（Click Chemistry）技术（如引入叠氮基或巯基），可在低热损伤条件下实现水凝胶的原位功能化与网络精密构建。

2. 双网络（DN）与生物复合设计

   通过引入第二生物相容性网络（如胶原、纤维蛋白或无机陶瓷）形成复合体系，可有效弥补纯琼脂糖的性能缺陷：

   琼脂糖/无机陶瓷复合体系：在硬组织或深层轮廓修复中，羟基磷灰石（HA）/琼脂糖复合材料可提供极高的抗压强度，但体内改建速度较慢；而 β-磷酸三钙（β-TCP）/琼脂糖降解较快（约8-12周），可通过离子释放促进早期整合，但过快降解易导致结构过早塌陷。因此，精准调控 HA/β-TCP的晶体比例，是平衡降解速率与机械支撑的关键。

   纤维蛋白/琼脂糖纳米水凝胶：通过微观结构控制，调控其孔隙率与纤维密度，可显著提升材料的生物学响应与组织仿生触感。

3. 3D生物打印与高度定制化

   低浓度的琼脂糖因具有低熔点、快速凝胶化及剪切变稀特性，成为了优秀的生物墨水载体。例如羧基化琼脂糖（CA），通过控制其羧基化修饰度，可以在不显著改变溶液剪切黏度的前提下，将打印固化后的弹性模量在 5-230Pa 范围内进行精准调控。这意味着在相同的打印参数和极低的喷嘴剪切应力下，可一体化构筑出具备不同机械硬度分区的定制化三维软组织支架。

1. 静态面部皱纹纠正

琼脂糖水凝胶注入真皮中深层后，可与周围宿主真皮组织实现良好的物理整合。

• 临床数据：在一项评估非亲水性琼脂糖凝胶用于面部年轻化的临床试验中，术后 1 周接受全球审美改善量表（GAIS）和患者满意度（1-10分制）评估。结果显示，90% 的病例被医生评定为“显著改善”或“巨大改善”，83% 的受试者满意度评级 ≥ 8/10。局部不良反应多为一过性的红斑与水肿。

2. 面部大容量容量填充与轮廓重塑

利用高浓度琼脂糖的高 G'，可在深层组织（如颧部、颏部、颞部骨膜上）提供持久的几何支撑。

• 临床数据：在一项涉及 700 例面部凹陷填充患者的大规模临床观察 中，进行了长达 24 个月的随访。术后 1 年，由两位独立整形外科医生盲评，82% 的患者依然维持在 GAIS 1-2级（卓越或巨大改善），同时85%的受试者满意度评分 ≥ 8/10。这论证了高浓度琼脂糖在抗深层重力移位方面的结构优势。

3. 非手术非吸水性鼻整形

传统亲水性玻尿酸在注射入鼻背部后，往往因其较强的吸水溶胀性（Water uptake）导致横向扩散，引发“鼻梁变宽”的现象。而特定的非亲水性、高储能模量琼脂糖凝胶由于具有极低的溶胀率，打入后形体稳定性优异。

• 临床数据：在32例（平均年龄27岁）接受非手术鼻整形的试验中，医生采取了亲水性玻尿酸与非亲水性高支撑琼脂糖联合混打的方案。于鼻根骨膜上注射 0.4-0.7 mL，鼻背注射 0.4-0.6 mL。术后即刻受试者满意度高达 9.09/10，2 周后维持在 9.0/10；2 周时的 GAIS 盲评得分为 1.69/5（1 代表卓越改善），且随访期内无严重血管或结节并发症发生。

4. 创伤修复

在微创伤口或瘢痕重塑中，琼脂糖被研究作为空间占位矩阵，以维持局部解剖架构。但目前关于抗疤痕与促进再生的证据大多局限于前临床动物模型，尚不足以支持确定性的临床疗效宣称。

尽管具有显著的应用潜力，但在琼脂糖基填充剂实现更广泛的临床和商业应用之前，仍需克服若干技术与监管挑战。

1. 栓塞解决方案

这是琼脂糖相比于行业金标准玻尿酸的最大竞争劣势。交联透明质酸的核心护城河在于其完备的安全可逆性：一旦注射不平整、层次错误或发生极其危急的血管床栓塞，一针透明质酸酶即可在数小时内解除危机。而目前，虽然在实验室中能利用微生物提取的特殊 β
-琼脂酶对凝胶进行高效降解，但全球尚无任何临床级别、获批可注入人体的标准化商业化“琼脂糖拮抗酶”。这就意味着，琼脂糖注射极度依赖医师的精准手法，一旦误入血管或位置偏差，逆转治疗方案极为受限。

2. 灭菌加工与内毒素控制的平衡约束

多糖类水凝胶对高温及高能辐射具有极高的物理敏感性。

• 若采用传统高压蒸汽灭菌，极易引发链水解断裂；

• 若采用高能电子束（Electron-beam）或 γ 射线灭菌，文献明确披露：在 30 kGy 的辐射剂量下，琼脂糖的流变弹性与黏性模量会直接跌落 ＞20% 以上，因为高能辐射会直接切断其多糖三维网络的骨架。

• 更关键的是，上述物理灭菌法只能杀灭活体微生物，却无法消除内毒素。内毒素若超标，打入面部后将引发强烈的宿主宿主迟发性炎症及无菌性肉芽肿。因此，如何在控制内毒素残留的同时避免辐射降解引发的硬度劣化，是生产工艺中的技术瓶颈。

3. 注射位点的高痛感率与技术敏感性

在一项纳入了 258 例中重度鼻唇沟（法令纹）患者、长达 52 周的严格多中心、随机、对照非劣效性临床试验中，琼脂糖与对照组进行了面对面的有效性与安全性安全性对比。

• 安全性异常信号：统计数据显示，琼脂糖注射组的局部痛感发生率高达 39.84%，而玻尿酸对照组仅为 22.31%，两组差异具有显著统计学意义。

• 试验组配备了较粗的 27G 针头，而对照组则使用的是更为细韧的 29G 针头。针头物理管径的粗化是导致术中及术后即刻痛感比例偏高的关键外在因素（好在琼脂糖组的局部痛感平均持续时间为 2.196 天，短于 HA 组的 4.414 天）。

• 触感硬结风险：鉴于琼脂糖凝胶组织迁移度极低，临床上要求必须使用“线性逐层推进技术（Linear threading）”进行平铺，且注射后必须辅以即刻的“轻柔手法塑形（Molding）”。若医师操作不均或推注过量，极易在随访期内被患者触及硬结或不规则隆起。在 700 例真实世界临床随访中，共有 5 例确证出现了可以触及的皮下硬结。

总体而言，琼脂糖凭借其不依赖化学交联剂的高弹性流变平台、低位移趋势以及针对传统动物蛋白过敏人群的高相容性，展现出了成为下一代软组织软组织空间占位材料的科学潜力。

目前，国际市场上以 AAT 旗下的 Algeness 家族系列产品为代表，其通过 LD 1.0%、HD 1.5%、VL 2.5% 以及 DF 3.5% 等不同的浓度梯度分级，分别适配泪沟、唇部精细雕刻至中深层骨相容量支撑等多靶点抗衰；而在国内市场，如贝融生物/花瓣生物等品牌也在积极推动国产制剂的合规化落地。

核心临床建议：

• 严格限制注射靶区：鉴于其无特效临床逆转解药且支撑力高，琼脂糖在鼻外形雕刻、颏部延长及深层骨膜上容量重建（骨相支撑）中属于优选材料，其不吸水变宽的物理属性优势明显；但在眼周、浅表真皮等皮肤薄弱、容错率极低的解剖区域，注射浅表细纹时需格外审慎，防范因局部团块导致的手触结节反应。

• 严控无菌与推注技术：虽然直接临床数据并未证实琼脂糖具备特殊的材料特异性生物膜诱导属性，其 biofilm 风险仍由围术期操作污染驱动，但鉴于水凝胶网络的物理特征，临床应用中应执行极严的无菌屏障，并在术后严格落实线性平铺后的手动按摩塑形。

材料学的革新不可一蹴而就，琼脂糖若想比肩目前玻尿酸的绝对统治地位，未来仍需开展更多超过2年期的大样本、前瞻性、头对头的试验，以进一步确证其在极低概率迟发性免疫肉芽肿以及多中心长期有效性方面的真实世界表现。