在此前的文章中（除了HArmonyCa和Radiesse，还有哪些CaHA产品），我们介绍了几款国内知名度稍低的 CaHA 产品，这些产品往往在特定的国家和地区有着广泛的应用，尤其是一些美容发达的地方，比如墨西哥和巴西。有读者反馈了一些新品牌我们没有纳入到前文的。我们在本文中进一步深挖，继续为大家介绍这些品牌和其产品特点。Rennova® Diamond Intense 隶属于 Innovapharma Brasil Farmacêutica Ltda.，该公司是拉丁美洲医疗美学领域的领军企业，总部位于巴西戈亚尼亚（Goiânia），Innovapharma 专注于研发、制造和销售高品质的医美注射产品。它是巴西乃至南美洲美学市场增长最快的药企之一。
根据公开资料显示，Rennova这款植入剂由奥地利工厂生产（Croma Pharma GMBH）。与我们熟悉的Radiesse相似，Rennova 由 30% 的合成羟基磷灰石（CaHA）微球，使用 CMC 做凝胶载体。其微球和我们上一篇文中介绍的 CGBio 生产的 STIIM 和 Facetem 相似，致密的表面上偶见小微孔（如上图）。
对比 Rennova 和 Radiesse 在治疗后的美容效果、真皮厚度、皮肤弹性、经皮水分流失（TEWL）和不良效应进行左右脸的对照发现，两种填充剂在所有参数上均显示改善。患者报告的S-GAIS在第60天和第120天主要显示"改善"结果，而医师评估（P-GAIS）在第120天主要显示"显著改善"结果。超声显示两种填充剂的真皮厚度均增加。同样，双侧观察到皮肤弹性改善和经皮水分流失减少。轻度、短暂的不良事件（疼痛、肿胀、红斑、瘀斑）在注射后30天内自行消退。
下图展示了 CaHA 填充剂注射前（左）和注射后（右）不同角度和姿势的患者照片（Rennova注射于右脸，Radiesse注射于左脸）。注射后120天 CaHA 填充剂的美容改善结果明显，在下颌和后侧面部的轮廓、容积和紧致度方面最为显著，特别是沿下颌线和耳前区域。
通过对注射前后耳屏区域超声测量，对真皮厚度进行了评估，如下图所示，较亮、更具反射性的上层对应真皮，下方较暗区域代表皮下组织。注射后真皮厚度和回声信号的增加表明结构密度和胶原生物刺激的增强，如下图b、d（Rennova、Radiesse注射后真皮超声）与各自基线图像（a、c）相比，亮区更明显且更宽。可见 Rennova 在面部年轻化的有效性、安全性、多功能性方面与 Radiesse 相当。Radiesse 和 HarmonyCa 是唯二的颗粒尺寸落在理想参考参数范围内的产品。Rennova（12-62 μm）、Victalab（3-93 μm）和 Optimus（4-57 μm）则不符合理想的尺寸范围。颗粒尺寸与细胞内位移能力相关，理想的颗粒尺寸应大于 20 μm，因为较小的颗粒易被吞噬，从而发生位移，并可能到达局部淋巴结。对于 Rennova、Victalab 和 Optimus 颗粒，目前无法确定或预测其中小于 20 μm 颗粒的行为——目前尚无关于此类尺寸颗粒在生物刺激剂中及其体内行为的研究。假设这些颗粒可能发生细胞内位移，尽管其代谢产物是安全的，但 CaHA 出现在注射部位以外的远处位置可能会引起未知的后果（逃跑的微球｜植入剂的体内迁移）。Radiesse（下图 A）呈球形，可观察到表面呈纹理状。相比之下，Rennova（下图 B）存在帽状颗粒碎片、空心球碎片、破碎实心球以及具有锐角的不规则形状，总体以球形为主，同时具有纹理状和光滑颗粒，但未形成一致的规律。同样，HarmonyCa（下图 C）偶见空心球碎片、破碎实心球以及具有锐角的不规则形状，表面光滑（点击阅读：王者登场 - 透明质酸羟基磷灰石注射剂）。Victalab（下图 D）和 Optimus（下图 E）都是不规则的颗粒，并非球状。
与圆润微球相比，具有锐角的 CaHA 颗粒对周围组织的刺激倾向更大（点击阅读：羟基磷灰石形状 - 被忽视的属性）。因此，这类生物刺激剂在注射后 48 小时内可能引起更强烈的炎症反应，伴随水肿加重。
经红外光谱（FTIR）分析，在所有研究材料中均能观察到 CaHA 的特征谱带——均观察到以下峰：3639 cm⁻¹（OH 基团）、3565 cm⁻¹（H₂O 基团）、1455 cm⁻¹（CO₃²⁻ 基团），以及 1039 cm⁻¹ 和 565 cm⁻¹（PO₄³⁻ 基团）。Rennova和 HarmonyCa仅呈现上述谱带，而Radiesse、Victalab 和 Optimus在 960 cm⁻¹ 处还显示出一个与 CO₃²⁻ 基团相关峰，说明有碳酸根。
总之，虽然存在少数不规则形状，Rennova 总体与 Radiesse 和 HArmonyCa 一致，以球形为主，表面有龟壳形态，也侧面说明其结晶度较高，这些表面形貌保证了 Rennova 较好的生物刺激效果和安全性。瑞士 MATEXLAB 生产的 Neauvia 注射填充产品中，Neauvia Stimulate 和 Hydro Deluxe 两款产品包含 CaHA 成分，其中 Neauvia Stimulate 是一款基于PEGDE（聚乙二醇二缩水甘油醚）交联技术的单相聚合物水凝胶，含有稳定化的透明质酸钠（HA，26 mg/mL）、CaHA（1%）。Neauvia Hydro Deluxe 则含有 更少的 CaHA（0.01%）。
Neauvia Stimulate（HA+CaHA）的相关研究较多，CaHA提供非永久性的容量扩充效果并生成细胞外基质组织支持，并且在基于HA的真皮填充剂流变学特性中也发挥重要作用，与单纯HA填充剂相比，它提供更高的弹性模量（G′）和粘度（η）（点击阅读：除了再生，CaHA还有别的功能？）。
Neauvia Stimulate 的 CaHA 含量较少（对比常见的 30%-55% 添加量），而且尺寸较小（8-12μm），但依然可通过协同刺激成纤维细胞胶原蛋白产生、为新生胶原蛋白提供支持、增加弹性蛋白和蛋白聚糖浓度、在不诱导免疫反应的情况下进行细胞外基质重塑以及新生血管形成，进一步促进皮肤年轻化过程。
有研究调查了 Neauvia Stimulate 对胶原水平的可能调节作用，使用两种不同浓度（2.5 mg/mL 和 1.25 mg/mL）的产品处理人成纤维细胞 （PEU 细胞，孵育 24 小时）。下图显示了用浓度为 1.25 mg/mL 和 2.5 mg/mL 的产品处理 PEU 细胞的结果。所得结果表明，与对照组（未处理细胞）相比，在处理 24 小时后，两种浓度均使合成胶原的水平增加，分别增加了 37.62% 和 97.39%。
Neauvia 的小颗粒 CaHA 对人角质形成细胞处理24小时后不诱导任何细胞毒性效应。此外，使用两种在细胞培养基中具有最佳溶解度的浓度进行的分析显示，产品未引起细胞活力、细胞形态和结构的任何改变，结果与未处理的对照细胞相当。这和我们过往研究相符，只要避免针状、柱状、锐角的 CaHA 形态，表面粗糙度以及尺寸不会特别影响植入后的安全性（点击阅读：选大还是小 - 羟基磷灰石粒径）。此外，Neauvia 选用的交联策略也有助于其获得更高的生物相容性。
下图显示了使用荧光显微镜获得的LIVE/DEAD检测图像（A：对照组；B：SLS-阳性对照；C：Neauvia Stimulate 2.5 mg/ml；D：1.25 mg/ml），可以清楚地看出，两种测试浓度均未导致细胞活力变化，绿色染色（活细胞）的细胞数量与对照组（未处理细胞）相当。相反，经SLS处理后可见活力明显改变，观察到与对照组相比细胞总数减少且死亡率增加（红色染色细胞）。
此外值得注意的是，迄今为止未发现与 Neauvia 填充剂相关的异物反应或肉芽肿。
Crystalys®（Lod，Israel）自2011年在以色列上市，用于面部软组织填充，其研发公司 Luminera 位于以色列。艾尔建于2020年收购了 Luminera 并改进技术，在这基础上研发出了 HArmonyCa。 可以说 Crystalys 是 HArmonyCa 的前身。Crystalys由直径25-45μm 的光滑 CaAH 微球（质量占比 55.7%）、甘油、羧甲基纤维素（CMC）组成。
有趣的是，Crystalys 的球和 HArmonyCa 的表面有较大的差异，Crystalys 反而和 Radiesse 类似，球表面呈现龟壳状（如下图）。很可能艾尔建在收购 Luminera 后继续改进了其微球的工艺。
Crystalys 的大鼠组织切片中胶原和弹性纤维、成纤维细胞密度以及真皮厚度的显著优于阴性对照和自制的 CaHA/CMC（20-60μm）。并且Crystalys展现出更高的诱导胶原生产潜力（主要体现在注射后30天时），这可能是由于 Crystalys 中 CaHA 微球含量较高有关，我们认为也可能和 Crystalys 的高结晶微球有关。
大鼠皮肤切片分析显示，第30天Crystalys组的纤维密度显著高于阴性组，而和自制的 CaHA/CMC 之间无显著差异。值得注意的是，第45天，Crystalys 组和自制的 CaHA/CMC 与对照组相比均表现出组织弹性纤维密度的变化。第60、90和120天采集的皮肤组织样本明确显示，Crystalys 组和自制的 CaHA/CMC 在这两个时期与阴性组相比弹性纤维密度均显著增加，证明了这两种填充治疗在改善皮肤弹性方面的有效性。
上图也展示了一位51岁女性患者接受 Crystalys 治疗的代表性结果，从左到右分别为治疗前、治疗后即刻、治疗后两周及治疗后四个月。该患者在鼻唇沟、木偶纹和颧骨处共注射了 5mL Crystalys。总体来看，Crystalys治疗具备真皮填充剂的所有理想特性。它可生物降解，同时效果持久、安全、易于使用且成本效益较高。
Novuma®（Burgeon Biotechnology，Turkey）是一款较新上市的，含有 CaHA 微球的皮肤填充剂，可用于脸、颈和手等部位。Novuma 中 CaHA 的浓度为35%，使用 CMC 做凝胶载体。
目前关于Novuma的研究较少，有文献报道了Novuma用于手部年轻化的治疗详情，描述了一年的随访结果、稀释方法及注射技术。该研究共纳入5例手背存在容积流失的女性受试者。将 1.5 mL Novuma与 1.5 mL 2%利多卡因混合，共 3 mL 溶液，通过单一进针点，使用25G超薄钝针注射至手部皮下层与浅筋膜之间的疏松结缔组织平面。注射后对手背进行按摩，使手背表面平整均匀，无凹凸不平。受试者在1个月、6个月和12个月时进行随访复查。医师和患者均在第6个月和第12个月使用患者满意度量表评估Novuma填充剂改善手部（外观）轮廓及填充效果。满意度采用以下量表进行自我报告：1=不满意，2=差，3=满意，4=很好，5=优秀。
结果显示，5例患者均完成所有随访复查，且均仅接受了一次注射治疗，无需进行Novuma补充注射，每只手共注射3 mL，6个月至一年后呈现的年轻外观效果令人非常满意。6个月时，患者对手部外观的平均评分为4.8分；医师的平均评分为4.8分。12个月时，患者对手部外观的平均评分为4.4分；医师评分仍为4.6分。
如下图所示，左边为一例48岁女性患者治疗前（1A）和治疗后1年（1B）的手部照片；右边为一例58岁女性患者治疗前（2A）和治疗后1年（2B）的手部照片。
安全性方面，未观察到严重并发症。所有患者术后均无不适，但手部年轻化治疗后需常规开具止痛药，一般为对乙酰氨基酚类药物。手背软组织填充后出现轻度肿胀可视为正常现象，肿胀持续3至7天，除每日两次草药止痛乳膏按摩外，无需进一步用药和干预即可自行消退。1例患者手背观察到小片状瘀斑，自注射完成后出现。这些瘀斑通过抬高手部、间断冰敷及每日两次于瘀斑处涂抹乳膏后于一周后消退。未报告任何丘疹、结节或肉芽肿。
整体来看，含 35% CaHA 的填充剂 Novuma 是一种有效的手部年轻化治疗方法，且耐受性良好。可惜的是我们没有查到 Novuma 的 CaHA 电镜图，无法判断其 CaHA 都具有哪些特性。
前文有介绍到 Victalab 和 Optimus 这两款产品，上图左和右分别为Vicatlab 和 Optimus。可以看到两者产品非常相似，都是碎片化的 CaHA。这些碎片表面都有细微的微孔（如下图红箭头指向）。Victalab 中有非常多小颗粒，已经来到了纳米级。
从一些零星的资料中也可以证实 VictaLab 是由纳米级羟基磷灰石组成的。上图中也可以看到有非常小的纳米颗粒贴在了微米的大颗粒上。之所以设计成微米级，是因为在巴西这款产品主要是用微针作为导入的（可能受限于当地法规）。在之前的文章中，也有巴西的研究表明用微针导入纳米级 CaHA 获得较好的美容效果，这么看文章中所用的纳米 CaHA 应该就是本文中的 Victalab 了（点击阅读：除了注射，羟基磷灰石还能怎么用？）Optimus 应该是一种含纳米羟基磷灰石的牙膏（如下图），因此我们不做赘述。请持续关注Herostem Lab汇融实验室及其下属单位BETAGENE Genetic贝融生物的研发进展，未来我们会继续关注羟基磷灰石、胶原蛋白与琼脂糖等新材料在再生医学、医美等多个领域的创新应用，并持续更新医用产品的相关研发进展。
上海汇融细胞科技有限公司（HEROSTEM®️LAB，汇融实验室®️）位于上海外高桥自贸壹号生物园，多年致力于细胞与基因工程技术在生命科学与生物美容领域的创新与探索，提供从研发到商业化生产的重组蛋白制剂、酶、医疗器械原料、药物原料与药物中间体。作为专注于研发-临床研究-LicenseOut的精品研发行，我们已成功开发并对外授权了多个医美注射剂，涵盖特异性交联蛋白植入剂、羟基磷灰石注射剂、多种表征的羟基磷灰石微球、琼脂糖注射剂，以及胶原蛋白-透明质酸共交联凝胶等。
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