什么？琼脂糖可以这样处理栓塞？

我们之前多次讲到关于琼脂糖（Aga）凝胶注射后的栓塞问题，最早的文章（点击阅读：琼脂糖 - 为何不栓塞？）首次解释了琼脂糖具有凝胶-液体临界值的特性，通过稀释到临界点以下，凝胶则被冲散形成液态。之后的文章中我们也展示了一些临床上或动物实验中琼脂糖的栓塞表现（点击阅读：琼脂糖真的不栓塞吗？栓塞？不栓塞？琼脂糖给你答案）。

Aga 有着很矛盾的特性：其结构为水胶体，但琼脂糖凝胶是非亲水的。从分子结构上看，琼脂糖分子具有大量的-OH羟基，理应与水分子形成氢键。但由于常温下琼脂糖单链之间形成强力的氢键，使得水分子很难在常温下挤进单链形成的螺旋之间。而螺旋-螺旋形成的网格又物理上锁住了水分子，形成了水凝胶体。

Aga 的填充效果立即可见。由于其网状结构，具有较高的G'值（弹性模量），迁移率极低，但如果以团块状注射可能会出现硬结。一旦发生压迫性栓塞，我们可以通过升温、注射局部大量的生理盐水来强迫 Aga 变为液态，但是真的打进了血管， Aga 凝胶并非是“绝对的不栓塞”（如下图，原文见：琼脂糖真的不栓塞吗？）。

我们临床上往往用透明质酸酶来处理交联透明质酸注射剂的栓塞。但透明质酸酶可能对健康组织也有损伤，导致填充剂以外的组织破坏，继而引发一系列的炎性反应。它是一种未被批准用于静脉且也未获批用于填充剂降解的产品。

我们在之前的文章中也提到过尿激酶。作为已经批准的溶栓药物 - 尿激酶和维生素C 均可安全地用于病灶内和动脉内，前者具有溶栓的适应症、或者可以作为冲洗 Aga 凝胶的“局部稀释液”。在之前的文章中，我们也发现有研究人员提到使用维生素C（如下图）。那么，这两个药物对于治疗 Aga 的血管栓塞真的有效吗？

研究方法

共使用 36 只体重 250-350 克的成年雄性大鼠。大鼠被分为四组，其中三组为实验组（A组、B组和C组），一组为阴性对照组（D组）。

在大鼠中使用已建立的皮瓣模型（和栓塞？不栓塞？琼脂糖给你答案这篇文中的皮板模型类似）：术前不经任何预处理，用两种药物对动物进行麻醉，沿腹股沟作环形切口，将 1.5% Aga 凝胶与亚甲蓝混合以便观察，从左下腹壁下动脉与股动脉分叉处注射 Aga 凝胶，造成动脉闭塞（下图）。右侧不作任何处理作为对照观察。

对各动脉闭塞组分别给予不同药物治疗，于动脉阻断后经尾静脉注射给药。A组大鼠注射维生素C联合尿激酶；B组仅注射维生素C；C组注射尿激酶；D组注射生理盐水。

为评估皮瓣坏死形成和分界情况，对大鼠观察7天。术后第7天，取 Aga 凝胶注射部位的血管段进行组织病理学检查。随后对皮瓣进行拍照测量，并对坏死区和存活区进行统计学分析。

维生素C联合尿激酶在 Aga 凝胶动脉闭塞治疗中能显著增加皮瓣存活率，而单独使用尿激酶与维生素C联合尿激酶的疗效相当。此外，虽然单独使用维生素C与对照组（仅注射生理盐水）相比略有效果，但差异无统计学意义（下图展示了4个实验组的皮瓣坏死情况）。

事实很简单了：单独使用尿激酶与维生素C联合尿激酶的疗效相当，因此单独溶栓治疗可作为琼脂糖凝胶所致动脉血管闭塞的非常有效的治疗选择。而前文另一个研究中提到的使用维生素 C 治疗，在本次实验中的皮瓣存活率仅为 57%，用生理盐水则为 55%，这个和我们之前文中 Aga 的栓塞率惊人的相似（8 只动物里面，有 4 只的血管里有堵塞）。这说明维生素 C 本身并没有溶栓的功能（相反，过量注射还可能引起血栓），既然静脉注射维生素 C 与注射生理盐水效果是一样的，那么这两者都能被用于静脉使用则成为了其被选择的依据了。

从另一个角度来说，至少有 55% 的皮瓣存活，这不仅证明了即使被误注入血管内，Aga 可被血流冲散而降低了栓塞可能性，也表明了琼脂糖的高生物相容性。Aga 被注入血管中 24 小时，中性粒细胞、淋巴细胞全部升高，但在一周时又降到 0，说明 Aga 注射后的即刻异物反应是比较明确的，但又不会引起持续的、长期的炎性和排异。

药物溶栓是一种全球公认的治疗方法。首例应用此方法的报告病例是20世纪60年代的肺栓塞治疗，随后在接下来的几十年里，它被应用于冠状动脉、外周血管和动脉血栓形成，甚至用于解决透析血管通路或导管的闭塞。临床上有四种溶栓剂可用（链激酶、尿激酶、重组组织纤溶酶原激活剂和酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物），但尿激酶被视为最有效且最安全的一种。与链激酶或重组组织纤溶酶原激活剂相比，尿激酶的出血并发症发生率最低。我们也期待随着琼脂糖凝胶上市后更多的关于血栓方面的研究。

请持续关注Herostem Lab汇融实验室及其下属单位BETAGENE Genetic贝融生物的研发进展，未来我们会继续关注羟基磷灰石、胶原蛋白与琼脂糖等新材料在再生医学、医美等多个领域的创新应用，并持续更新医用产品的相关研发进展。